银树岭研究所 银树岭研究所

Silveridge Institute of Technology

  1. 1972年，以色列魏茨曼科学研究所的Neumann和Rosenheck在《J. membrane Biology》上发表“Permeability changes induced by electric impulses in vesicular membranes”论文，用远紫外吸收光谱法测定20 kV/cm，150us指数衰减型电脉冲作用悬浮囊泡上，发现囊泡膜渗透性有短暂变化，提出脉冲电场可引起短时间渗透率改变的极化机制，这种瞬时通透性改变可能导致神经体液分泌产生后续的生物效应[1]。
  2. 1974年，德国核研究中心的Zimmermann等在《Biophy. J》上发表“Dielectric breakdown of cell membranes”论文，用库尔特计数器检测到在电容放电型电脉冲下，人红细胞、牛红细胞和大肠杆菌B细胞膜的电击穿，击穿电压1.6V[2]，称这种现象为“电介质击穿(dielectric breakdown)”或“电击穿(electrical breakdown)”。
  3. 1975年，Coster和Zimmermann用500us电流脉冲对水藻细胞膜进行电击穿，发现细胞膜电击穿存在膜电位临界值，该临界值与温度密切相关，随温度升高时电位临界值降低[3]。
  4. 1977年，约翰霍普金斯大学医学院Kinositahe和郑天佑(Tsong)发现人红细胞等渗悬浮液的膜电位阈值约为1V。超过阈值，胞膜对离子或分子正常渗漏，溶质渗透导致红细胞肿胀并最终溶解。膜孔大小可以用电脉冲控制，且红细胞膜在防止溶血的同时，可以被重新密封[4]。
  5. 1979年，Benz, Beckers和Zimmermann将电容放电产生的电脉冲实验称为荷电脉冲实验(charge-pulse experiment)，用300mV电脉冲加在氧化胆固醇/n-癸烷脂质双层膜，发现膜出现不可逆机械性破裂，且脉冲电压提高，膜电阻降低了9个数量级[5]。
  6. 1980年，Zimmermann和Benz对水藻细胞荷电脉冲实验，发现在较短时间内，细胞膜击穿电压是脉冲持续时间的函数，击穿电压就越高，脉冲持续时间越短。脉冲持续时间的依赖性是膜固有特性，符合膜可逆电击穿的压缩(机电模型)和高电场强度(玻恩能量)机制[6]。
  7. 1982年，Neumann等发现8kV/cm，5us电脉冲可显著增加细胞膜对DNA的吸收，提出增强DNA穿透细胞的“电穿孔模型”，正式出现“electroporation”一词，中文翻译为“电穿孔”或“电致孔”[7]。
  8. 1982年，Wong和Neumann发现5-10 kV/cm，5-10us的脉冲电场可以促进DNA导入细胞，开始了基因转染的电穿孔方法，并建立细胞膜电击穿理论[8]。
  9. 1985年，南开大学汪和睦和鲁玉瓦用简单的RC放电电路产生脉冲电压45V，时间常数40us电脉冲和电极小池对小麦叶肉原生质体电击，观察到细胞串显著压缩，原生质体迅速融合[10]。
  10. 1987年，斯坦福大学医学中心的朱筑文(Chu)等用电穿孔法成功地将DNA导入哺乳动物细胞，导入的活细胞超过了1%[11]。
  11. 1988年，哈佛-MIT健康科技部的Weaver等发现电穿孔可以在红细胞和酵母菌上产生高渗透性[12]。
  12. 1990年，贝勒医学院的Chang和NIH神经生物学实验室的Reese用快速冷冻电子显微镜观察到人红细胞膜暴露在射频脉冲电场后，细胞膜出现火山状膜开口，20ms后收缩和重新密封[13]。
  13. 1992年，俄罗斯弗鲁姆金电化学研究所的Sukharev , Chizmadzhev等发现在电穿孔过程中，介质中DNA的存在导致膜通透性急剧增加，通透性随着DNA浓度增加而增加。双脉冲能够提供膜电穿孔和促进转染效率(TE)提高的效应[14]。
  14. 1992年，加拿大西安大略大学的Jayaram和Castle用指数衰减型电脉冲电击乳杆菌，细菌的生存率降低，表明电脉冲有较高的杀菌效果[15]。
  15. 1993年，Weaver提出电穿孔具有短时引起大分子的膜运输，细胞群具有电穿孔异质性等一系列观点。认为电穿孔是一种非热生物化学温和现象，可引起细胞应激和死亡，以及应用前景[16]。
  16. 1993年，Wilhelm, Zimmermann用电容脉冲法致孔研究脂质双层膜机械破裂的成孔动力学，认为不可逆电击穿是孔隙能量降低所致[17]。
  17. 1993年，MIT化工系的Prausnitz,和Langer，以及Weaver等人合作，用脉冲电压<500V，脉冲宽度>1us指数衰减型电脉冲电击，使分子量623Da的多肽类药钙黄绿素(Calcein)经皮渗透率比被动扩散提高4个数量级[18]。
  18. 1994年，美国Cygnus制药公司技术发展部主任Potts等用指数衰减型电脉冲电击，对分子量在800Da的促黄体释放素进行经皮促渗率比被动扩散提高2个数量级[19]。
  19. 1994年，MIT物理系的Freeman和Weaver建立脂双分子层电穿孔理论，确立电脉冲致新生孔道具有瞬时、亲水、可逆特性[20]。
  20. 1994年，中国科学院生物物理研究所刘缨和张锦珠研究血影和骨髓细胞电穿孔过程中，荧光动态过程，电穿孔大小和扩张与电脉冲参数有关[21]。
  21. 1996年，Weaver和Chizmadzhev建立了细胞膜电穿孔理论，阐述细胞膜电穿孔的脂双分子层破裂、高电压的膜行为、电穿孔电行为、膜分子转运等的电穿孔理论。对“电穿孔”和“电击穿”两个术语在可逆与不可逆上作出的区别[22]。
  22. 1998年，比勒菲尔德大学的Pliquett提出了皮肤的局部传输区(LTRs)概念，电脉冲序列可以设置“长”和“短”，“长”脉冲产生皮肤电穿孔，LTRs结构变化，皮肤电阻降低[23]。
  23. 1998年，浙江医科大学生物医学工程研究所包家立等研发了第一代经皮给药电穿孔仪OX4-1，并发现电脉冲能量是影响药物经皮渗透率的主要因素[24, 25]。
  24. 1999年，Neumann等用电光和电导弛豫方法建立电穿孔类药染料和基因DNA分子向细胞和组织输送的传递理论[26]。
  25. 1999年，四川大学刘长军、王保义等用宽频带横电磁传输室(BTEM)产生的矩形脉冲电击鸡红细胞，扫描电子显微镜直接观察到细胞膜上孔径为20~500nm不等的电致孔，电穿孔发生率大于2%。在20~100min照射时间内均可观察到电穿孔现象[27]。
  26. 2000年，英国斯特拉思克莱德大学的Rowan等用指数脉冲对蜡样芽胞杆菌电击，细菌存活数减少，透射电镜(TEM)观察到1.5um的电致孔洞[28]。
  27. 2001年，美国冷泉港实验室的Haas，Cline等进行单细胞电穿孔，将一种靶向基因转移到单神经元和胶质细胞中，使绿色荧光蛋白(GFP)产生表达[29]。
  28. 2001年，包家立等用脉冲电压380V，脉冲持续时间5.5ms的指数衰减型电脉冲对蛇皮等无毛皮进行电穿孔，观察到20~30 um的孔洞[30]。
  29. 2002年，重庆大学的孙才新、姚陈果、米彦等用脉压20~250V，脉宽1~20us，脉率10~1000Hz，脉冲前沿上升时间90~180ns的指数衰减脉冲对人卵巢腺癌SKOV3悬液电击，发现细胞死亡率上升，并且出现细胞肿胀、增殖抑制、溶解性坏死、胞膜破坏、线粒体空化等[31, 32]。
  30. 2002年，东弗吉尼亚医学院的Beebe等人用纳秒脉冲电场(nsPEF)脉冲功率技术研究细胞和组织效应，效应有细胞收缩、磷脂酰丝氨酸结合以及半胱天酶激活、诱导细胞凋亡[33]。
  31. 2002年，梅奥基金会的Rae和芝加哥拉什大学医学中心的Levis研究了膜片钳单细胞电穿孔，可有效检测细胞活力和电穿孔成功率[34]。
  32. 2004年，包家立等建立了经皮给药电穿孔的药物经离体角质层渗透的非平衡态特性、药物经皮转运通道的网络热力学模型、物质经皮转运的唯象理论等理论[35-37]。
  33. 2004年，Stewart, Weaver等建立细胞电穿孔输运的局部渐近模型[38]，解决了细胞形状与电场相互作用下的各种生物输运问题[39]，以及细胞膜电响应的网状传输网络评估[40]。
  34. 2004年，比勒费尔德大学的Pliquett, Neumann等针对临床应用前需要了解最佳脉冲电压、脉冲持续时间、脉冲频率等参数，提出一种梯形测试脉冲方法来快速评估电流(I)/电压(U)特性(IUC)，矩形高压脉冲用于体内电穿孔，梯形脉冲IUC可测试弛豫电流[41]。
  35. 2005年，特拉维夫大学的Miller，加州大学伯克利分校的Rubinsky等用电脉冲对人肝癌细胞HepG2悬液电击，观察到细胞消融有显著性变化[42]，大血管结构被保留了下来[43]，不可逆电穿孔对组织消融不引起热损伤[44]。
  36. 2005年，法国亨利波因卡大学的Tarek建立细胞膜电穿孔的分子动力学模型[45]。
  37. 2006年，香港科技大学的He和李贻昆(Lee)用发射技术和SU-8光刻技术制备了一种微脉冲射频电穿孔电池(APREP)芯片，可在芯片上施加脉冲射频场。为单细胞水平上研究电穿孔过程提供新技术[46]。
  38. 2007年，Ivorra 和Rubinsky发现在电穿孔过程中大鼠肝脏阻抗有变化，可逆基团和不可逆基团有差别，电解和非电解凝胶可控制电穿孔精确电场，在体大鼠肝脏具有不可逆电穿孔可行性[47, 48]。
  39. 2007年，斯洛文尼亚卢布尔雅那大学Pavlin, Leben和Miklavčič等提出在电脉冲作用下，瞬态电导率有变化，膜通透性增加，瞬态孔隙与长寿命运输孔隙之间有关[49]。
  40. 2007年，法国巴黎十一大学的Mir团队用免疫组织化学方法没有发现小鼠肉瘤电击后免疫细胞的浸润，提出不可逆电穿孔可能是免疫抑制癌症治疗的一种方式[50]。
  41. 2007年，美国麻省总医院的Edd和弗吉尼亚理工与维克森林大学的Davalos提出用连续性模型进行不可逆电穿孔术前治疗方案的设计[51]。
  42. 2007年，加州大学洛杉矶分校的Kee团队用超声引导的经皮穿刺进行不可逆电穿孔(PIE)实时成像监测。发现消融区和非消融区界限明显，肝细胞完全死亡，无结构破坏，不受热沉效应影响。免疫组织学分析证实细胞完全凋[52]。
  43. 2011年，Arena, Davalos等研发了高频不可逆电穿孔(HF-IRE)技术，通过矩形双极高频脉冲电场实现组织不可逆电穿孔，不会引起明显焦耳热导致的热效应，以及减缓电脉冲对肌肉和心脏刺激的影响[53, 54]。
  44. 2011年，美国AngioDynamics公司研发的不可逆电穿孔仪NanoKinfe获得美国FDA批准，同年12月获欧盟批准。2015年，获得中国CFDA批准。
  45. 2013年，路易斯维尔大学外科肿瘤科的Cannon等在AngioDynamics公司的资助下，进行了一项为期2年的肝肿瘤IRE治疗前瞻性临床验证，44例患者共接受48次IRE手术，20例为结直肠转移，14例为肝细胞转移，10例为其他转移[55]。
  46. 2015年，Guenther, Rubinsky等发现电穿孔临床应用中，设备产生的巨大声音现象是由电极附近电离电解产生的气体电击穿引起，主要发生在阴极附近[56]。
  47. 2015年，台湾大学附设医院癌症微创介入治疗中心的黄凯文在2015-2017年期间用NanoKinfe治疗机对32位肝癌患者进行治疗，为亚太地区最早开展不可逆电穿孔临床治疗[57]。
  48. 2016年，牛津大学化学系Sengela和Wallacea用光单通道记录仪实时跟踪平面液滴界面双层膜中的孤立孔，观察到个体中的缺陷在尺寸上波动，有一系列动态行为，电穿孔成为液体无序相[58]。
  49. 2017年，姚陈果等采用高压短脉冲(SHV)与低压长脉冲(LLV)相结合的电脉冲策略，产生协同效应，增强不可逆电穿孔消融的有效性[59]。
  50. 2018年，巴黎萨克雷大学的Mir团队提出一种基于组织等效电路方法的组织电穿孔动力学模型[60]。
  51. 2018年，暨南大学附属广州复大肿瘤医院的牛立志等在2011-2013年期间用NanoKinfe治疗机对200位癌症患者(胰腺癌71例、肝癌64例、肺癌14例、乳腺癌11例、结直肠癌14例、卵巢癌9例、舌癌6例、鼻咽癌6例、黑色素瘤5例)进行治疗[61]。
  52. 2019年，法国波尔多大学的Poignard团队提出了一种不可逆电穿孔(IRE)治疗肿瘤的临床工作流程，包括数值建模、图像配准算法和临床数据。临床数据可以结合到数值仿真，以便为介入放射科医生提供有效的IRE消融的信息[62]。
  53. 2020年，罗马尼亚Carol Davila医药大学的Tivig等研制了实时荧光记录的电穿孔引起细胞膜变化的实验系统，为动态电穿孔研究提供新方法[63]。
  54. 2021年，上海睿刀医疗科技有限公司的复合陡脉冲治疗设备HFMP-01和天津鹰泰利安康医疗科技有限公司的陡脉冲治疗仪YTL-GM01获得国家药品监督管理局的第三类医疗器械注册证。

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